Capítulo 14

Tratamiento trombolítico del tromboembolismo venoso

Marcela Miodosky, Dolores Puente.

1. Uso de trombolíticos en pacientes con tromboembolismo de pulmón.

El pronóstico de los pacientes con tromboembolismo de pulmón (TEP) es muy variable por lo que es indispensable evaluar la magnitud del episodio, a fin de definir la mejor estrategia terapéutica para cada enfermo (1). Las guías actuales proponen reemplazar los términos masivo, submasivo y no masivo, por el nivel estimado de riesgo de muerte precoz relacionada con el evento (2). Los pacientes que presentan hipotensión arterial o shock al diagnóstico pertenecen al grupo de alto riesgo ya que su mortalidad a corto plazo es mayor al 15%. Así mismo se ha descripto que los pacientes normotensos con deterioro de la función del ventrículo derecho (detectada por ecocardiograma, TAC o aumento del BNP) (3) o daño miocárdico (reflejado por aumento de las troponinas plasmáticas) (4) poseen mayor riesgo de evolución desfavorable.

De acuerdo a lo descripto los pacientes con TEP pueden dividirse en 3 grupos de riesgo (Tabla 1).

Tabla 1. Clasificación de TEP según riesgo de mortalidad precoz

Los agentes trombolíticos promueven activamente la hidrólisis de las moléculas de fibrina ya que convierten al plasminógeno del paciente en plasmina. Los datos disponibles no permiten realizar recomendaciones terapéuticas definitivas sobre el uso de trombolíticos en pacientes con TEP. Su administración se asocia con mejoría de diversos parámetros hemodinámicos (disminución de la presión arterial pulmonar, de la resistencia pulmonar y de la diferencia arterio-venosa de oxígeno) y de los resultados del centellograma V/Q, la angiografía pulmonar y el ecocardiograma. Sin embargo no está claro si estos beneficios superan al riesgo de sangrado que se asocia a este tratamiento (5). Un meta-análisis de estudios randomizados que compararon trombolisis versus anticoagulación en TEP (n=748 pacientes) observó que los trombolíticos se asociaron con una reducción no significativa de la combinación de recurrencia de TEP y mortalidad (6,7% vs 9,6%), un aumento no significativo del sangrado mayor (9,1% vs 6,1%) y un aumento significativo de sangrado menor (22,7% vs 10,0%) (6). Cuando el análisis se limitó a los estudios que incluyeron pacientes con inestabilidad hemodinámica pudo identificarse una reducción significativa de la recurrencia de TEP o mortalidad del 19% con heparina sola al 9,4% con trombolíticos. Sobre todo la mortalidad fue 5 veces menor en el segundo grupo. La incidencia de sangrado mayor fue menor a la observada en registros de pacientes fuera de ensayos clínicos, que es cercana al 20%. Los pacientes con mayor riesgo de mortalidad debido al TEP son los que más beneficio obtendrían con una rápida lisis del trombo. Un estudio que comparó heparina versus alteplase más heparina en 256 pacientes con TEP submasivo evidenció mayor incidencia de mortalidad intrahospitalaria o deterioro clínico en el primer grupo, que requirió progresar las medidas terapéuticas (7), principalmente a trombolisis secundaria (24,6% vs 10,2%), con una tasa de mortalidad baja en ambos grupos (3,4% vs 2,2%). Por lo tanto, la prevención de eventos adversos secundarios (como el deterioro persistente de la función del VD, la presencia de hipertensión pulmonar crónica y el deterioro de la calidad de vida) constituyen objetivos terapéuticos importantes en pacientes con TEP de riesgo intermedio. Se estudió la evolución de pacientes con TEP a los 6 meses; se observó que dentro del grupo que recibió solamente heparina, el 27% desarrolló aumento de la presión sistólica del VD y el 12% tenía disnea en reposo o intolerancia al ejercicio. Sin embargo, no se observó aumento de la presión sistólica del VD en ninguno de los pacientes que recibió alteplase (8).

Recomendaciones:

  • Se sugiere el uso trombolíticos en pacientes con TEP agudo asociado a hipotensión arterial o shock en ausencia de alto riesgo de sangrado (Clase IIa, Nivel de Evidencia B).
  • Se debe considerar el tratamiento con trombolíticos en pacientes con TEP submasivo que presenten signos de pronóstico adverso (descenso de la presión arterial, empeoramiento de la hipoxemia, disfunción severa del VD o necrosis miocárdica mayor) y bajo riesgo de sangrado (Clase IIb, Nivel de Evidencia C).
  • No se recomienda el uso de fibrinolíticos en pacientes con TEP de bajo riesgo o en aquellos con TEP submasivo sin signos de pronóstico adverso (Clase III, Nivel de Evidencia B).

En cuanto a la efectividad de las drogas disponibles varios estudios randomizados han comparado diferentes regímenes de tratamiento y los resultados sugieren que: 1) las infusiones prolongadas (≥12 hs) se asocian con mayor riesgo de sangrado, 2) las infusiones de 2 hs logran una lisis más rápida del trombo, 3) cuando se administra una alta concentración del trombolítico en 2 hs no existe una clara diferencia en eficacia y seguridad entre activador del plasminógeno tisular (r-tPA) y streptokinasa, 4) la infusión de r-tPA directamente en una arteria pulmonar no acelera la lisis del trombo pero ocasiona sangrado más frecuentemente en el sitio de inserción del catéter (9).

Esquemas utilizados

  • r-tPA: 100 mg administrado en 2 horas (10 mg en bolo y 90 mg en infusión).
  • Streptokinasa (SK): 250.000 UI en bolo, seguida de una infusión de 100.000 UI/hora durante 12 a 24 hs.
  • Streptokinasa: 1.500.000 UI en 2 hs.

En el momento de decidir si un paciente es candidato al uso de trombolíticos se debe evaluar el riesgo de sangrado y si presenta alguna contraindicación para su uso (Tabla 2).

Contraindicaciones mayores

  1. Presencia de lesión intracraneana
  2. Presencia de lesión intracraneana
  3. Antecedentes de hemorragia en sistema nervioso central
  4. Accidente cerebrovascular isquémico en los 3 meses previos
  5. Sangrado activo
  6. Cirugía cerebral o espinal reciente
  7. Traumatismo craneano con fractura o daño cerebral reciente
  8. Diátesis hemorrágica
  9. Contraindicaciones relativas

  10. Presión arterial sistólica >180 mmHg
  11. Presión arterial diastólica >110 mmHg
  12. Sangrado reciente (fuera del sistema nervioso central)
  13. Cirugía reciente
  14. Procedimiento invasivo reciente
  15. Accidente cerebrovascular isquémico más allá de los 3 meses previos
  16. Tratamiento anticoagulante
  17. Resucitación cardiopulmonar traumática
  18. Retinopatía diabética
  19. Derrame pericárdico o pericarditis
  20. Embarazo
  21. Úlcera péptica activa
Tabla 2. Contraindicaciones para el uso de trombolíticos.

Período de ventana

Si bien el mayor beneficio se obtiene cuando el tratamiento se inicia en las primeras 48 hs, los trombolíticos pueden ser administrados hasta 14 días luego del episodio.

Efectos adversos

Raramente se han descripto reacciones de tipo alérgico durante la infusión de streptokinasa, siendo las reacciones anafilácticas muy infrecuentes (0-0,1%). Los episodios leves a moderados deben tratarse con antihistamínicos y corticoides. En caso de reacciones severas, se debe suspender inmediatamente la infusión de SK e indicar adrenérgicos, antihistamínicos o corticoides según sea necesario. Así mismo hasta el 20% de los pacientes puede desarrollar hipotensión arterial, lo cual responde en la mayoría de los casos a la interrupción transitoria de la infusión de SK, elevación de las extremidades inferiores y administración solución fisiológica.

Administración repetida

Los títulos de anticuerpos anti-SK aumentan rápidamente a los 5-6 días de su administración y se normalizan a los 6 meses, por lo que una nueva administración de SK durante este período es controvertida. Si bien no se ha documentado la formación de anticuerpos con el uso de rt-PA, su reutilización debería llevarse a cabo con precaución.

Tratamiento adyuvante

Todos los pacientes requieren además recibir tratamiento anticoagulante. En la práctica diaria en la mayoría de los casos se inicia el tratamiento con HNF en dosis plenas antes de la administración del trombolítico (bolo de 80 UI/kg seguido de una infusión de 18 UI/kg/hora).

  • r-tPA: suspender la HNF, iniciar la infusión del r-tPA, controlar el APTT una vez finalizada la misma y constatado un valor ≤ 2 veces el normal reiniciar la HNF sin bolo con la misma dosis utilizada previamente.
  • SK: suspender la HNF, controlar el APTT y constatado un valor ≤ 2 veces el normal iniciar la infusión de SK. Una vez finalizada la misma controlar el APTT y constatado un valor ≤ 2 veces el normal reiniciar la HNF sin bolo con la misma dosis utilizada previamente.
  • En ambos casos ajustar la dosis de heparina para mantener el APTT 1.5 a 2 veces el basal.
  • Si bien ocurre un descenso de los niveles de fibrinogéno, principalmente con el uso de SK, no se recomienda ajustar el tratamiento según el valor del mismo.

Evaluación de la respuesta al tratamiento

No está estandarizado el modo de evaluar la respuesta al tratamiento y en general consiste en el monitoreo de parámetros clínicos (TA, oxemia) y la repetición del ecocardiograma a las 36 hs de finalizada la infusión. En caso de constatar fracaso del tratamiento (persistencia de inestabilidad clínica y de disfunción del VD) las opciones terapéuticas incluyen: uso de un trombolítico alternativo, fragmentación y embolectomía dirigidas por catéter o embolectomía quirúrgica.

Uso de trombolíticos en pacientes con trombosis venosa profunda ileofemoral (TVPIF).

Existe evidencia que sugiere que los pacientes con TVPIF poseen mayor riesgo de recurrencia de eventos tromboembólicos y de desarrollar un síndrome post trombótico (SPT) más severo que aquellos con TVP menos extensa. Las drogas anticoagulantes reducen el riesgo TEP y la progresión del trombo, pero no favorecen la lisis directa del mismo. Una rápida eliminación del trombo podría prevenir no sólo la obstrucción venosa crónica, sino también el daño valvular y el reflujo valvular, reduciendo el SPT.

Un meta-análisis que evaluó el uso por via sistémica de trombolíticos en TVP observó que dicha intervención se asoció a aumento de la permeabilidad venosa y a reducción de la incidencia de SPT (RR 0.64), pero con más riesgo de complicaciones hemorrágicas (RR 2.23) (10).

En la actualidad los agentes trombolíticos son administrados localmente a fin de alcanzar una mayor concentración de la droga dentro del trombo, reduciendo la dosis utilizada y el riesgo de sangrado.

La trombolisis dirigida por catéter (TDC) consiste en la infusión de un trombolítico directamente dentro del trombo por medio de un catéter multifenestrado, el cual se posiciona bajo guía angiográfica y se deja en ese sitio por varias horas o días. Luego las venas son evaluadas por venografía y las obstrucciones residuales son resueltas con angioplastia y/o colocación de stent. Más recientemente se ha incorporado la TDC farmacomecánico (TDCP), que combina el uso de TDC y un dispositivo que provoca la fragmentación y/o aspiración del trombo. Un estudio que evaluó 100 pacientes randomizados a TDC más heparina vs. anticoagulación sola, identificó que la permeabilidad venosa fue mayor en los primeros (64% vs 36%) pero que la insuficiencia venosa femoral y la tasa de sangrado mayor (2% vs 1,7%) fueron similares en ambos grupos (11). Otro estudio que incluyó 183 pacientes, observó que la intervención endovenosa percutánea (trombectomía, angioplastia con balón, stent y/o trombolíticos locales) se asoció con menor incidencia de SPT y de TEV recurrente que la anticoagulación sola (6.8% vs 29,6% y 4,5% vs 16%, respectivamente). No se utilizó un método validado para medir el SPT.

Teniendo en cuenta la importancia del SPT en la calidad de vida y el costo, riesgos y carácter invasivo de la TDC, es importante evaluar el balance riesgo/beneficio al momento de indicarlos. Dichas técnicas sólo deben ser realizadas por operadores con experiencia.

Recomendaciones

  1. la TDC o TDCP debería ser utilizada en pacientes con TVPIF y compromiso circulatorio que ponga en riesgo la viabilidad del miembro, por ej. flegmasia cerúlea dolens (Clase I, nivel de evidencia C).
  2. Dichos procedimientos son razonables en pacientes con TVPIF con rápida progresión del trombo y/o de los síntomas a pesar del tratamiento anticoagulante (Clase IIa, nivel de evidencia C).
  3. la TDC o TDCP son razonables como primera línea de tratamiento en TVPIF aguda para prevenir el SPT en pacientes seleccionados con bajo riesgo de sangrado (Clase IIa, Nivel de evidencia B).
  4. los trombolíticos por vía sistémica no deberían ser utilizados en forma rutinaria en pacientes con TVPIF (Clase III, nivel de evidencia A).
  5. la TDC o TDCP no deberían ser usadas en pacientes con síntomas de más de 21 días o con riesgo de complicaciones hemorrágicas.
  6. pacientes con TVPIF con indicación de administración de trombolíticos deberían ser derivados a centros con experiencia en dichos procedimientos (12).

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