Capítulo 12

Tratamiento del tromboembolismo venoso

Carlos Fondevila

El tratamiento inicial del tromboembolismo venoso (TEV) persigue 3 objetivos: limitar el crecimiento del trombo fresco (minimizando el riesgo de embolismo), reducir la carga trombótica actual (aliviando los síntomas) y facilitar la lisis del trombo residual (reduciendo la incidencia de síndrome postrombótico).

Los pacientes con sospecha clínica alta o intermedia de TEV deben iniciar anticoagulación con heparina, HBPM o fondaparinux (1B), comenzando de inmediato o dentro de las 4 horas (2C) (1, 2).

Heparinas

La heparina no fraccionada (HNF) es el fármaco tradicionalmente utilizado como tratamiento inicial. Además de su efecto anticoagulante, que consiste en neutralizar la trombina circulante, tiene afectos antiinflamatorios y profibrinolíticos que se traducen en una rápida mejoría de los síntomas. Los dicumarínicos, en cambio, no logran esta rápida mejoría habiéndose documentado el agravamiento de los síntomas cuando se los utiliza como tratamiento inicial en ausencia de heparina (3). Siguiendo una heparinización eficaz, el dolor y la induración decrecen usualmente a las 24-48hs. Cuando esto no ocurra, deberá sospecharse una extensión proximal del trombo y/o que se trate de un trombo alto, por encima de las ilíacas. Excepcionalmente, se deberá a un efecto biológico insuficiente debido al déficit de antitrombina (moderado o severo). La HNF se ha empleado de diferentes maneras:

  • Endovenosa (EV).

    se utiliza la heparina sódica (frasco ampolla de 5 ml que contiene 5.000 UI/mL). Bolo inicial de 80 UI/kg y goteo intravenoso de 400 a 500 UI/kg/d o 18 UI/kg/h o 1.300 UI/h por bomba de infusión continua. Requiere monitoreo del APTT: el primero no antes de las 6 horas de iniciado el goteo. El rango terapéutico del APTT deberá validarse en cada laboratorio y para cada reactivo, como aquél que se corresponda con una heparinemia terapéutica de entre 0,2 a 0,4 u/mL (protamina) o 0,3-0,7 u/mL (aFXa). Existen diferentes algoritmos para el ajuste de la dosis heparina cuando el APTT se encuentre fuera del rango.
  • Subcutánea (SC).

    dosis ajustada: se utiliza la heparina cálcica (jeringas prellenadas con 2.500 UI/0,1mL). También deberá comenzarse con un bolo EV (que podrá ser de heparina corriente). La dosis mínima útil para esta vía será, inicialmente, de 35.000 UI/d repartida en 2-3 aplicaciones. El APTT deberá controlarse a la mitad del intervalo entre dosis.
  • Subcutánea dosis fija.

    en el estudio FIDO (4). los pacientes recibieron una dosis inicial SC fija de 333 UI/kg y luego 250 UI/kg cada 12 horas sin control de laboratorio y con resultados comparables a los de HBPM. Los hallazgos desafían el concepto de que el control de laboratorio es imprescindible para eficacia.

La HNF endovenosa presenta ventajas (corta vida media y puede utilizarse en pacientes con falla renal) y desventajas (necesidad de enfermería y laboratorio, riesgo de trombocitopenia inmune y cada vez menos experiencia del médico en su manejo así como la desaparición, en nuestro medio, de marcas comerciales confiables).

Las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) también se han utilizado en el tratamiento inicial del TEV. Ofrecen ventajas: menor incidencia de trombocitopenia inmune y de osteoporosis, uso subcutáneo en dosis fijas sin control de laboratorio, posibilitando el tratamiento ambulatorio en agudo y en el largo plazo. Las dosis son diferentes para cada HBPM (Tabla 1). El uso de 2 dosis diarias versus una dosis única mostró eficacia y seguridad similares.

Tabla 1. Dosis terapéuticas de diferentes HBPM para el tratamiento del TEV

Fondaparinux. Pentasacárido sintético carente de acción antitrombínica. Resultados similares a HBPM en el tratamiento inicial del TEV (incluyendo embolia de pulmón (EP). La dosis es de 7,5 mg una vez al día (pacientes con peso 50-100 kg), de 5 mg/d (en <50 kg) y de 10 mg/ d (en >100 kg). Desventajas: larga vida media de 17 horas, ausencia de antídoto y metabolismo renal exclusivo.

En caso de sangrado, protamina neutraliza adecuadamente a la HNF y sólo parcialmente a enoxaparina y nadroparina.

HBPM y fondaparinux están contraindicados cuando el clearance de creatinina caiga por debajo de 30 mL/min (correspondiente a una creatinina sérica mayor a 2,3 mg/dL en el hombre y a 2 mg/dL en la mujer).

En los demás casos de TEV, se sugiere HBPM o fondaparinux por sobre HNF endovenosa (2B) o SC (2C). En caso de EP, las HBPM no mostraron diferencia respecto a HNF EV o SC. Por su corta vida media, HNF es preferible en pacientes con riesgo de maniobras invasivas frecuentes o con riesgo de sangrado. El tratamiento parenteral deberá mantenerse al menos 5 días y mientras persista induración, dolor o flogosis. Las trombosis más extensas, iliofemorales o más altas o casos con flegmasia, podrían beneficiarse de un curso más prolongado. Aquellos pacientes con trombosis venosa profunda (TVP) sin compromiso ilíaco o flegmasía, con EP de bajo riesgo, sin riesgo aumentado de sangrado y que dispongan de un adecuado soporte sociofamiliar pueden ser externados tempranamente (<5 días) y tratados parcial o completamente en ambulatorio (1).

Otras sugerencias para el tratamiento inicial del TEV (1):

  • Mantener reposo hasta alcanzar anticoagulación plena o, cuando menos, en las primeras 24 horas.
  • Deambulación temprana por sobre reposo en cama (2C) excepto cuando el edema y el dolor la impidan.
  • El uso de medias elásticas hasta la rodilla, de compresión graduada (30-40 mm Hg a nivel del tobillo) comenzando dentro de las 2 semanas del TEV y durante, al menos, 2 años (2B)

Dicumarinicos

Dentro de las 24 horas de iniciada la anticoagulación parenteral, se debe comenzar con dicumarínicos. En presencia de trombo reciente, los dicumarínicos no deben emplearse solos sino bajo la cobertura previa de un anticoagulante parenteral (3). Se debe superponer ambos al menos 5 días, suspendiendo el agente parenteral cuando RIN >2.0 en al menos, 2 controles seguidos (1B). La suspensión más precoz del agente parenteral tiene riesgo de recurrencia. En nuestro medio disponemos de warfarina (vida media ≈36 horas) y acenocumarol (vida media ≈12 horas). La mayor vida media de la warfarina permitiría mantener un nivel de anticoagulación más estable, siendo a la vez un inconveniente en caso de sangrado o procedimientos invasivos. En ningún caso deberán emplearse dosis iniciales altas “de carga” ya que sólo aceleran el descenso de FVII y PC: el RIN así obtenido no es reflejo de un nivel de hipocoagulabilidad similar entre todos los factores K-dependientes. La dosis inicial para warfarina es de 5 mg. Se han desarrollado algoritmos para el ajuste posterior de la dosis diaria. Para el caso del acenocumarol, provisto que el TP inicial se encuentre por encima del 50%, la dosis de inicio habitual es de 2 a 3 mg. El RIN sugerido es de 2-3 inclusive en portadores de trombofilia o de anticuerpos antifosfolipídicos (AAF) (1, 2).

En situaciones especiales (Tabla 2), el uso de HBPM podrá prolongarse más allá de la etapa inicial: en estos casos, luego del primer mes la dosis de heparina se redujo a una sola dosis diaria del 75% o del 50% de la dosis plena. Estas dosis submáximas simplifican y abaratan el tratamiento de largo plazo, aunque no hay estudios que comparen su eficacia versus continuar con la dosis terapéuticas. Ante el uso prolongado de una heparina, deberá prevenirse la aparición de osteoporosis.

  • Contraindicación para dicumarínicos (alergia, embarazo)
  • Imposibilidad de controlarse
  • Variabilidad marcada de RIN (polifarmacia)
  • Alto riesgo de sangrado
  • Recurrencia intra anticoagulación oral en rango
  • TEV en pacientes con cáncer activo o MTS
Tabla 2. Dosis terapéuticas de diferentes HBPM para el tratamiento del TEV

En pacientes sin cáncer, luego de la etapa inicial se sugiere utilizar dicumarínicos sobre HBPM (2C). En pacientes con cáncer, durante los primeros 3-6 meses se sugiere utilizar HBPM sobre dicumarínicos (2B).

Duracion del tratamiento anticoagulante

La duración mínima de la anticoagulación inicial que ha demostrado ser seguida de la menor recurrencia (o catch up) está entre 3 y 6 meses. En algunas revisiones (5), seis meses mostraron mejores resultados que 3 meses. En TEV provocado por un factor de riesgo quirúrgico o no quirúrgico; 3 meses de anticoagulación son suficientes (1B). En TEV idiopático o no provocado, la anticoagulación debe mantenerse por al menos 3 meses (1B). La decisión de continuar la anticoagulación por más tiempo depende de la presencia de marcadores del riesgo de recurrencia (6, 7). (Tabla 3) y del riesgo de sangrado. Los pacientes con TEV no provocado que presenten factores de riesgo deberían continuar con anticoagulación indefinida en tanto el riesgo hemorrágico sea bajo (1B) o moderado (2B). En cambio, con alto riesgo de sangrado deben suspender a los 3 meses (1B).

  • Dímero D elevado al mes o a los 3 meses de suspendida la anticoagulación inicial
  • Presencia de trombo residual
  • Presencia de síndrome postrombótico moderado o severo
  • Trombofilia (FVIII >150%, anticuerpos antifosfolípidos) u otro factor de riesgo permanente
  • Cáncer activo o MTS
  • Disnea persistente (sugiere EP no resuelto)
  • Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica
  • Hombre
  • Satisfactorio control durante el período inicial de anticoagulación
  • Bajo riesgo de sangrado
  • El episodio actual es una recurrencia
Tabla 3. TEV no provocado: factores que favorecen continuar con la anticoagulación por tiempo indefinido

La anticoagulación indefinida es un tratamiento altamente eficaz que reduce en más del 90% el riego de recurrencia. Sin embargo, el beneficio se mantiene sólo por el tiempo durante el que se está anticoagulado y la magnitud del beneficio decrece a medida que se aleja el evento inicial. En cambio, el riesgo de sangrado no decae a lo largo de toda la exposición. Como resultado, en algún punto en el tiempo diferente para cada caso, la continuación de la anticoagulación dejará de ser costo-eficaz. Médico y paciente deben re-evaluar periódicamente la necesidad de continuar.

Alternativas al uso indefinido de dicumarínicos RIN 2-3:

Los estudios PREVENT y ELATE mostraron que, pasados los primeros 3 a 6 meses, una RIN <2,0, resultó más eficaz que placebo aunque menos que RIN 2-3 sin menos sangrado.

Aspirina se ha utilizado en la prevención secundaria de largo plazo luego de un TEV no provocado. El análisis conjunto de los resultados de los estudios WARFASA y ASPIRE muestra que aspirina 100 mg/d redujo en aproximadamente un tercio el riesgo de recurrencia y el de eventos vasculares con un incremento no significativo del sangrado (8). Aspirina es una opción para aquellos pacientes que han completado al menos 3 meses de anticoagulación, no tienen historia de enfermedad ateroesclerótica sintomática, presentan un riesgo de recurrencia bajo o intermedio y no desean/no pueden continuar con anticoagulantes (8).

Recurrencia del TEV intra anticoagulacion adecuada

Esta situación es infrecuente y obliga a descartar trombofilia (en especial, anticuerpos antifosfolípidos) y neoplasias. Si la recurrencia ocurre bajo heparina, deberá descartarse trombocitopenia inmune. La información para este escenario es poca y las conductas sugeridas no son uniformes. En principio, debe iniciarse heparina a dosis terapéuticas (9). Si ya estaba con heparina a dosis plenas, se debe aumentar la dosis en un 25% durante 4-6 semanas (9). En el seguimiento, podrá continuarse con heparina o HBPM o recomenzar dicumarínicos con un blanco terapéutico más elevado, por ejemplo, RIN de 3 a 4. Se ha sugerido combinar dicumarínicos RIN 2-3 con la aplicación bi o trisemanal de heparina SC (10).

Recurrencia alejada del TEV (recidiva)

El TEV no provocado es una enfermedad crónica y tiene tendencia a recurrir. El riesgo es de 12% a 2 años y trepa al 40% a 5-8 años (estudio Cambridge) (7). Los pacientes que han sufrido TVP recurren el 75% de las veces como nueva TVP (50% contralateral). Aquellos que sufrieron EP, recurren el 60% de las veces como nueva EP (7). El manejo del nuevo episodio es similar al del episodio inicial. La duración de la nueva anticoagulación, no está bien definida. Cuando el intervalo libre entre el evento índice y la recurrencia haya sido de muchos años, algunos autores sugieren anticoagulación por al menos 1 año. Otros sugieren que, luego de 2 o más eventos, la anticoagulación debe ser indefinida. Se recomienda anticoagulación indefinida cuando el riesgo de sangrado sea bajo (1B) o moderado (2B). En caso de alto riesgo de sangrado, se sugiere limitar el nuevo tratamiento a 3 meses (2B) (1).

Trombosis venosa profunda distal (TVPD)

Se considera que esta situación presenta un menor riesgo de embolismo y de secuelas crónicas. Muchos de estos episodios son asintomáticos, detectados por ultrasonido de control en pacientes a riesgo. Sin embargo, se ha reportado 5-35% de EP (en su mayoría asintomático), aún en ausencia de propagación proximal. El manejo de los pacientes con TVPD es controvertido: no hay una conducta aplicable a todos los casos aunque sería inaceptable no hacer nada. En pacientes asintomáticos y en aquellos sin síntomas severos y que no presenten factores de riesgo para la progresión proximal (Tabla 4) o que tengan compromiso limitado a las venas musculares (sóleo o gemelares), o con alto riesgo de sangrado se sugiere terapia de compresión y (en especial cuando dímero D+) seguimiento por 1-2 semanas con ecodoppler (2C) (11). Los casos sintomáticos (en especial, cuando son no provocados o presentan síntomas severos o factores de riesgo para extensión proximal) ameritan anticoagulación (2C) (11). También deberán anticoagularse aquellos pacientes que, en el seguimiento, muestren extensión a nuevas venas distales o proximales (1B). La duración de la anticoagulación será de 4-6 semanas y, de preferencia, 3 meses en casos provocados (2C) y de al menos 3 meses en casos espontáneos (1B), en especial cuando el riesgo de sangrado sea moderado/alto (1, 11). En todos los casos en que el ecodoppler muestre persistencia del trombo luego de 4-6 semanas, estará indicado completar al menos 3 meses de tratamiento (5).

  • Trombosis sintomática
  • Compromiso de venas axiales (tibiales o perónea)
  • Trombosis extensa o cercana a venas proximales
    • Trombo > 5 cm de extensión o > 7 mm de diámetro máximo
    • Compromiso de más de una vena
  • Postoperatorio
  • Inmovilidad
  • Cáncer
  • Dímero D aumentado
  • Presencia de otro factor de riesgo no reversible
  • Historia de TEV
Tabla 4. TVP distal: factores de riesgo para progresión a venas proximales

Trombosis venosa superficial (TVS)

En estos casos, el riesgo de embolismo se limita al compromiso más proximal y/o del cayado de la vena safena magna. En ocasiones, el compromiso se limita a una várice (varicotrombosis) o predomina la inflamación (tromboflebitis), con poco o nada de trombo. La presencia de edema obliga a descartar compromiso de venas profundas. Un patrón de tromboflebitis migrans et saltans en una vena no varicosa sugiere paraneoplasia. Diferentes estudios encontraron beneficio del uso de medias elásticas, heparina corriente, HBPM, dicumarínicos, AINEs orales o tópicos y cirugía. Cuando el trombo se ubique a < 3cm de la unión safeno-femoral, así como cuando la TVS se presente con TVP o TEP concomitante, el tratamiento será similar al del TEV convencional. El tratamiento con AINEs por vía oral o tópica así como con heparina en gel es suficiente para controlar los síntomas locales en casos secundarios a infusión de drogas o poco sintomáticos, con trombos cortos y alejados de la unión safeno-femoral. El tratamiento anticoagulante será preferible a no-tratamiento cuando se trate de TVS de safena magna proximal, de trombos de más de 5 cm o ubicados a menos de 10 cm del confluente o en presencia de síntomas severos, historia de TEV/TVS, condición protrombótica o cirugía reciente. También en TVS gestacional o puerperal. El uso de HNF (12.500 o 5.000 UI c/12 horas), enoxaparina o nadroparina (en dosis profilácticas o terapéuticas) o AINEs resultó mejor que placebo en reducir la extensión y prevenir la recurrencia, sin impacto en TEV sintomático y sin claras diferencias de eficacia entre dosis profilácticas, intermedias o terapéuticas (12). Fondaparinux 2,5 mg/d mostró un beneficio significativo versus placebo en reducir el TEV sintomático y la recurrencia o extensión de la TVS sin aumento del sangrado mayor (13). La sugerencia es tratar la TVS con dosis profilácticas de fondaparinux o, en su defecto, HBPM (2B) durante 45 días (2B) (1, 12). La recanalización, si ocurre, demora 6-8 semanas y los tratamientos menores a 30 días fueron seguidos de recurrencias o progresión.

Cuando el trombo se sitúa en la inmediación del confluente safeno-femoral o se insinúa dentro de la vena femoral, puede considerarse la ligadura y/o remoción aunque en la mayoría de los casos debe preferirse el tratamiento anticoagulante. La ligadura del confluente safeno-femoral y la avulsión de las venas varicosas parecen asociarse con una mayor incidencia de TVP así como con la formación de hematomas y hasta un 10% de infecciones. En varicotrombosis reciente así como en casos con dolor intenso, puede efectuarse una mini venotomía con trombectomía, seguida por unas semanas de HBPM.

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