Capítulo 10

Dímero D en el diagnóstico del tromboembolismo venoso

Silvina Pons, Alejandra Scazziota

El dímero D es un péptido que proviene de la acción de la plasmina sobre la malla de fibrina estabilizada y acumulada en algún sector del árbol vascular. Su presencia en plasma es un marcador de la formación de un trombo.

¿De dónde proviene?

El fibrinógeno es una proteína soluble en el plasma que posee un dominio central E y dos dominios laterales llamados D. Cuando se activa la coagulación, la trombina cliva los péptidos del dominio E, llamados fibrinopéptidos A y B de la molécula de fibrinógeno, transformándose en el monómero de fibrina. Los monómeros de fibrina polimerizan extremo a extremo y lado a lado, de manera que los dominios D de dos monómeros de fibrina se unen de forma electrovalente y posteriormente se unen a un dominio E de otro monómero para seguir polimerizando hasta formar la malla de fibrina. Posteriormente el Factor XIII activado cataliza la formación de uniones covalentes entre los dominios D de la malla de fibrina haciéndola más estable y cohesiva. Finalmente la plasmina la corta para formar varios productos de degradación de fibrina de distinto peso molecular, entre los cuales se encuentra el dímero D. En resumen, el dímero D está formado por dos subunidades D unidas de forma covalente por acción del Factor XIII activado.

El dímero D tiene una vida media de 8 horas y se excreta por vía renal aunque también puede ser clarificado del plasma por el sistema retículo endotelial. Se puede encontrar aislado o unido a otros fragmentos como el fragmento E (Fig. 1). Fisiológicamente 2 a 3% del fibrinógeno es convertido a fibrina y posteriormente degradado por la plasmina, por ello es posible encontrar dímero D en personas sanas (1). También puede aparecer en la circulación sanguínea en distintas situaciones clínicas como el embarazo, cirugías, cáncer, trauma y coagulopatía por consumo.

Figura 1. Esquema de la transformación de fibrinógeno en fibrina y la posterior actividad fibrinolítica que forma los productos de degradación, entre ellos el Dímero D (Adaptado de Bockenstead P. N Engl J Med 2003;349:1203-04)

Sin embargo, cuando el evento trombótico está en marcha o bien cuando ya se ha instaurado la trombosis, este marcador puede elevarse hasta ocho veces o más, si se lo compara con los valores hallados en sujetos normales. Esto sugiere que el aumento de dímero D no es necesariamente sinónimo o consecuencia de un evento trombótico, ya que existen situaciones fisiológicas en las que este marcador puede aumentar sus niveles plasmáticos. Por lo tanto deben valorarse las circunstancias clínicas que concurren en cada paciente antes de interpretar un resultado anormal de dímero D.

Métodos para determinar dímero D

Los equipos comerciales que se emplean actualmente para para medir dímero D utilizan anticuerpos monoclonales que reconocen neoepitopes de los péptidos del dominio D, presentan reacción cruzada con la fibrina estabilizada pero no con el fibrinógeno ni con sus productos de degradación por lo que se considera un marcador de formación y estabilización de fibrina. Estos equipos poseen distinta especificidad y sensibilidad, por lo que sus resultados no son equivalentes. Las diferencias radican en que cada uno de ellos emplea anticuerpos con distinta reactividad hacia el dímero D presente en la muestra, distintos calibradores, requieren diferentes aparatos y utilizan distintas unidades y magnitudes para expresar los resultados.

Uno de los mayores inconvenientes es conseguir un calibrador adecuado, ya que la especie a determinar no es una entidad única sino diferentes fragmentos de productos de degradación de fibrina que tienen en común al polipéptido DD (2). Dado que no existe un estándar internacional, los fabricantes desarrollan sus propios calibradores.

El método considerado gold standard por su alta sensibilidad y valor predictivo negativo, es el enzimoinmunoensayo (ELISA) en placa, pero no es adecuado para servicios de emergencia ya que su procesamiento lleva demasiado tiempo y fue diseñado para realizar varias muestras a la vez. Existen otros métodos de sensibilidad similar a los ELISA que utilizan quimioluminiscencia (ELFA) como método de detección, métodos inmunoturbidimétricos, de inmunofiltración y de aglutinación en sangre entera. También métodos semicuantitativos, como aglutinación con látex, que dependen de la observación del operador y se usan muy poco debido a su baja sensibilidad (2, 3). Para elegir el método ideal de medición de dímero D, se debe tener en cuenta la finalidad de su determinación, es decir, si se utilizará en un laboratorio de planta o en uno de urgencia en el que es necesario un método rápido, ya sea para el diagnóstico de una coagulopatía por consumo o para la exclusión de un tromboembolismo venoso (TEV), ya sea trombosis venosa profunda (TVP) o tromboembolismo pulmonar (TEP). En la primera situación, puede ser un método semicuantitativo con mayor especificidad que sensibilidad. En cambio, si es necesario excluir un TEV, se necesita un método rápido, cuantitativo, reproducible, disponible las 24 horas, con un punto de corte determinado por estudios clínicos y validado por el laboratorio. Pero fundamentalmente debe ser altamente sensible, con un valor predictivo negativo (VPN) del 100% y con una especificidad aceptable, para evitar un número elevado de falsos positivos que necesitan de estudios por imágenes para confirmar el diagnóstico de TVP o TEP. Además, debe ser de fácil implementación y de costo razonable. En el cuadro 1 se detallan algunos de los métodos más utilizados.

Cuadro 1. Métodos para determinar Dímero D

Expresión de resultados de dímero D

Los resultados de los variados métodos que se utilizan para determinar dímero D se pueden expresan en distintas unidades y magnitudes. En general se usan dos tipos de unidades de masa: unidades dímero D (DDU) con una masa de 195 kDa y unidades equivalentes de fibrinógeno (FEU) con 340 kDa, donde la masa de la FEU, es aproximadamente 1,7 veces mayor que la masa de la DDU (4) (Fig. 2). Para mayor complicación, los resultados de estas unidades se pueden expresar en distintas magnitudes: ng/mL, µg/mL o µg/L. Esta variabilidad en el tipo y en la magnitud de las unidades en las que pueden expresarse los resultados, ha conducido en muchas oportunidades a grandes confusiones debido a errores en la expresión o en la interpretación del protocolo si éste no es confeccionado o leído correctamente. Este aspecto es particularmente importante para la exclusión de trombosis venosa tanto TEP como TVP que dependen del resultado obtenido.

Figura 2. Unidades de Dímero D

Aún no hay consenso internacional respecto a la unidad más apropiada para la expresión de los resultados, más aún algunos equipos comerciales salen a la venta sin explicitar el tipo de unidades que se emplean en el ensayo. Esta confusión que hay respecto de los dos tipos de unidades en uso se puede apreciar en la distribución bimodal de los resultados reportados por los evaluadores externos de la calidad (4). Debido a esto, el CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute) recomienda que los laboratorios usen el tipo y magnitud de unidades tal como son generadas por el fabricante del ensayo y que no realicen ninguna conversión (5). En la tabla 1 figuran algunos ejemplos de equipos comerciales con las unidades que utilizan.

Tabla 1. Unidades y magnitudes de Dímero D

El CLSI enfatiza la importancia clínica de determinar tanto el intervalo de referencia como el valor de corte de dímero D para la exclusión del diagnóstico de TEV. El intervalo de referencia convencional se calcula como el percentilo 95 de la distribución de los resultados de individuos normales. Para validar el intervalo de referencia se emplean 30 voluntarios sanos sin problemas hemorrágicos, que no estén en tratamiento con anticoagulantes, ni con anticonceptivos orales, ni terapia hormonal de reemplazo, no embarazadas, ni con hepatopatías. Con respecto a los valores de corte, se establece en estudios clínicos de pacientes con sospecha de TEV, donde el diagnóstico es confirmado objetivamente mediante estudios de imágenes. El valor de corte óptimo es la concentración de dímero D que provee la mejor sensibilidad diagnóstica (VPN alto) para TEV. El valor de referencia y el valor de corte para diagnóstico de TEV pueden diferir considerablemente dentro del mismo método. La mayoría de los laboratorios usan los sugeridos por el fabricante (tal como lo recomienda la CLSI) o por la literatura, mientras que la minoría, obtiene sus propios datos locales pero con un tamaño de muestra menor que el sugerido para obtener correctamente el valor umbral de exclusión. En general este valor se determina con 25 pacientes con sospecha de TEV y se comparan los resultados de dímero D con los de los diagnósticos por imágenes. Los sujetos verdaderos positivos y los verdaderos negativos se utilizan para establecer el umbral de exclusión.

Para validar la utilidad del dímero D en el diagnóstico de exclusión de TEV, se deben comparar los resultados de la prueba con estudios de imágenes en pacientes con baja o intermedia probabilidad pretest durante un seguimiento de tres meses, para confirmar los resultados negativos.

Con respecto a la reproducibilidad del método, cuanto menor sea ésta, mayor es la frecuencia de interpretaciones erróneas en la exclusión de TEV. Por ello al seleccionar una prueba en particular para su uso clínico, se recomienda un CV en el valor umbral de la exclusión de TEV de 7,5%. Hasta la fecha, ninguno de los métodos semicuantitativos son suficientemente sensibles y no debe utilizarse para ese propósito.

El dímero D es un marcador sensible para el diagnóstico de TEV pero tiene baja especificidad porque existen otras situaciones en donde puede encontrarse elevado. Por ello, es necesario primero realizar un buen examen físico y una historia clínica del paciente ambulatorio para estratificarlo en baja, media o alta probabilidad de TVP. Luego de determinar su probabilidad clínica pretest, se realiza la determinación de dímero D y/o estudios por imágenes según un modelo clínico predictivo como el de Wells. Las posibles situaciones pueden ser: si dímero D es negativo (menor valor de corte) y la probabilidad clínica es baja se puede excluir el TEV con alto grado de certeza; si dímero D es negativo pero la probabilidad clínica el alta, es necesario confirmar con estudios de imágenes. En cambio, si el dímero D es positivo, de acuerdo con el resultado de la probabilidad clínica, serán necesarios estudios de imágenes (7).

Para que el resultado de dímero D no pierda fuerza clínica en la exclusión de TVP, es necesario tener en cuenta ciertas consideraciones. Con la edad existe un aumento de dímero D, por lo cual no se aconseja utilizarlo en pacientes con más de 80 años. Para dicho pacientes, muchos autores recomiendan aumentar el punto de corte aunque esto todavía no ha sido totalmente validado (6). El dímero D también se encuentra elevado en situaciones como neoplasia, nefropatía, cirugía, trauma, inmovilización prolongada. En un embarazo normal, los niveles de dímero D aumentan progresivamente hasta el momento del parto. No existe un valor de corte para diagnostico de TVP en esta situación. En un estudio prospectivo se evidenció su utilidad hasta el segundo trimestre en caso de sospecha de TPV pero no en caso de TEP. Sin embargo, un valor positivo amerita realizar un estudio radiológico para determinar el diagnostico (2).

El dímero D es una herramienta útil del laboratorio para el diagnóstico y el manejo de varias condiciones clínicas relacionadas con la trombosis, como: diagnóstico del TEV, identificación de individuos con alto riesgo de un primer evento trombótico o bien, alto riesgo de un episodio de TEV, monitoreo en el embarazo, diagnóstico/monitoreo de una coagulopatía por consumo y en terapia con trombolíticos (8). También se benefician las pacientes en tratamiento con anticoagulantes que en caso de tener un dímero D por encima del valor de corte, continuaran con el tratamiento hasta que los valores se normalicen.

Para que la determinación de dímero D se efectiva en la exclusión de TVP, los médicos deben requerirlo en el contexto clínico apropiado y los bioquímicos deben asegurarse que el método empleado este validado por estudios clínicos.

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