Capítulo 2

Epidemiología y factores de riesgo para tromboembolismo venoso

Patricia Casais

Incidencia

La incidencia de tromboembolismo venoso (TEV) en la población general es de 1-3 casos cada 1.000 individuos/año. Clínicamente se presenta como trombosis venosa profunda (TVP) o como tromboembolismo pulmonar (TEP) en una relación 2:1; la mortalidad a los 30 días asociada a TVP y TEP es 6 y 10%, respectivamente (1).

Factores de riesgo

Los factores que tienen relación causal con una patología y modifican su incidencia se denominan factores de riesgo (FR) (2). El TEV es causado por la interacción dinámica de FR genéticos y ambientales a lo largo del tiempo. Desde el punto de vista fisiopatológico, los FR se relacionan con alguno de los componentes de la tríada de Virchow y su conocimiento permite implementar las medidas de profilaxis y/o evitar riesgos adicionales.

La identificación de FR es principalmente clínica; la realización de estudios de laboratorio complejos como la trombofilia hereditaria o adquirida, está indicada en situaciones específicas. En la evaluación del paciente individual es importante considerar si pertenece a la población general o a alguna población especial en la que la frecuencia es mayor (pacientes internados o quirúrgicos o con cáncer). Aunque no todos se asocian con el mismo riesgo, es necesario considerar que los FR son aditivos, y que a más FR, mayor probabilidad del evento. Sin embargo, ninguno es determinante (la presencia del FR no necesariamente causará TEV). Por otra parte, el TEV es multifactorial por lo que la presencia de múltiples FR es frecuente y muchas veces necesaria para que el TEV ocurra. De ahí la utilidad de los modelos de predicción que permiten valorar el riesgo independiente de TEV que confiere cada factor.

La tabla 1 muestra los FR más frecuentes y su riesgo relativo de TEV. El 50% de los episodios de TEV es desencadenado por un FR transitorio, y en el 65% de los casos se encuentra más de un FR (1).

Tabla 1. Factores de Riesgo del Tromboembolismo venoso

Factores de riesgo No modificables

Edad. Es uno de los FR más importantes para el desarrollo del primer episodio trombótico. La incidencia incrementa con la edad, siendo de 1/10.000 personas-años antes de la 4° década, aumenta con cada década y llega a 5-6/1.000 personas-año a los 80 años (1).

Sexo. Los estudios difieren en la estimación del riesgo de TEV debido al sexo; sin embargo, la frecuencia sería ligeramente mayor en hombres que en mujeres (1), excepto durante la edad fértil en que el TEV es más prevalente en la mujer por el aumento de riesgo asociado a los anovulatorios, embarazo y puerperio.

Raza. Comparado con la raza blanca, la incidencia es mayor en raza negra y menor en asiáticos (1).

Trombofilia hereditaria. Déficit de inhibidores naturales: la prevalencia de déficit de antitrombina en la población varía de 5-17/10.000 mientras que en pacientes con TEV la prevalencia es de 1%. El déficit de proteína C y de proteína S en la población general es de 14–50/10.000 y 10/10.000 respectivamente, mientras que en los pacientes con TEV es de 3% y 2%, respectivamente.

Mutaciones con ganancia de función. La prevalencia de factor V Leiden heterocigota en la población general es del 5% y sólo el 0,1% es homocigota. Por ese motivo en los pacientes con TEV es más probable encontrar la mutación heterocigota (18%) que homocigota (1%), aunque el riesgo de TEV sea mayor en los homocigotas. La mutación PT20210A se encuentra en el 2% de la población y en el 6% de los pacientes con TEV (3).

Si bien la fuerza de la asociación de los déficit de inhibidores naturales con TEV es mayor (son más trombogénicas) que la de las mutaciones que determinan ganancia de función, dada su mayor prevalencia, éstas últimas tienen impacto clínico mayor. No se recomienda el estudio de familiares asintomáticos de pacientes portadores de factor V Leiden o mutación PT20210A (Grado 1B). El estudio de familiares asintomáticos sólo debería considerarse en familias seleccionadas con antecedentes de trombosis y trombofilia de alto riesgo (Grado 1B). No existen criterios para la selección de dichas familias y pacientes que permitan dar una recomendación validada; sin embargo, si se decide realizar el estudio de trombofilia, deben discutirse con el paciente los riesgos, beneficios y limitaciones de los mismos (4).

Otras alteraciones genéticas han demostrado asociación consistente pero débil, o controvertida con TEV, por lo que su investigación en la práctica clínica es poco relevante.

Factores de riesgo transitorios

Cirugía. El riesgo de TEV en cirugía depende del riesgo asociado a la cirugía en sí y de los FR del paciente. Las cirugías traumatológicas mayores (artroplastia de cadera, rodilla y fractura de cadera) y las cirugías abdominales por cáncer se asocian con mayor riesgo trombótico. Sin profilaxis, la incidencia de TEV en los primeros 14 días post-operatorios de cirugía traumatológica mayor es 2,80%; en tanto que la incidencia acumulada de TEV (día 0-35) es de 4,3% (TEP: 1,50%, TVP: 2,80%). No existen modelos de predicción de riesgo de TEV en cirugía ortopédica, pero el riesgo atribuible a la cirugía TEV supera al asociado con las características del paciente (5).

Entre las características del paciente independientemente asociadas a riesgo de TEV en cirugía se mencionan: edad ≥ 60 años, TEV previo, cáncer, reposo en cama previo ≥ 4 días, anestesia ≥ 2 horas, sexo masculino, alto score en la escala de comorbilidad de Charlson, sepsis, embarazo o puerperio, catéter venoso central, etc (6). El score de Caprini es un modelo de predicción de TEV en cirugía que ha sido validado (aunque no en todos los tipos de cirugías) y permite clasificar el riesgo a los 30 días. Los factores considerados en el score de Caprini se detallan en la Tabla 2, la puntuación final es la suma de los puntos otorgados a cada FR presente (7, 8).

Tabla 2. Score de Caprini de riesgo de TEV en cirugía

Hospitalización. Aproximadamente el 50% de los TEV en los adultos son atribuibles a una hospitalización, y pueden ocurrir hasta 3 meses luego del alta (7). La mayoría de los pacientes hospitalizados presentan FR de TEV tales como la inmovilidad, cáncer, infección y cirugía (1). El riesgo de TEV depende tanto del motivo de internación como de las características del paciente. No está indicado el screening de trombofilia en pacientes hospitalizados para identificar pacientes con riesgo de TEV (Grado 1A). La evaluación de dicho riesgo es clínica e independiente de la trombofilia hereditaria (Grado 1B) (4).

Anovulatorios (AO) y Terapia de Reemplazo Hormonal (TRH). La incidencia de TEV en las mujeres en edad reproductiva es 1-2/10.000 pacientes-año y aumenta a 3-6/10.000 pacientes-año con la toma de anticonceptivos. El riesgo de TEV es mayor durante los primeros 12 meses de ingesta (principalmente en los primeros 3 meses). El riesgo trombótico está dado no sólo por el contenido estrogénico sino por el tipo de progestágeno; los anticonceptivos que sólo contienen progesterona no se asociarían a TEV. En la Tabla 3 se detalla el riesgo de TEV relacionado a los distintos tipos de AO. La información sobre el riesgo asociado a los parches anticonceptivos y al anillo vaginal es escasa y contradictoria (desde no aumento a dos veces más riesgo de TEV) por lo que se recomienda precaución en mujeres con alto riesgo trombótico. También es conflictiva la literatura respecto del riesgo debido al acetato de medroxiprogesterona y a los implantes hormonales con etonorgestrel, un metabolito activo del desogestrel. La obesidad y el tabaquismo tienen un efecto sinérgico con los AO aumentando el riesgo de TEV (9-10). El riesgo de TEV asociado a la TRH es similar al de los anticonceptivos conteniendo estrógenos, sin embargo el riesgo absoluto de TEV es mayor debido a la mayor edad de estas mujeres (9, 10). La trombofilia aumenta el riesgo de TEV tanto con la ingesta de AO como en la TRH, pero no se recomienda el screening de rutina previo al uso de estas terapias ya que estas pruebas darán una estimación incierta del riesgo (Grado 1C) (4).

Tabla 3. Riesgo de TEV asociado a anovulatorios

El antecedente de un familiar de primer grado con TEV es una contraindicación relativa para el uso de estrógenos aunque depende de las circunstancias en que ocurrió la trombosis (edad, factor desencadenante); por el contrario, el antecedente de TEV idiopática o relacionada a hormonas en un hermano/a debería considerarse una contraindicación mayor. No se recomienda el estudio de trombofilia en mujeres con un familiar de primer grado con TEV y trombofilia, ya que el resultado negativo no excluye el riesgo. En familias con trombofilia el riesgo de TEV puede estar aumentado tanto en los portadores como en los no portadores del trastorno, por lo que un estudio de trombofilia negativa no excluye un riesgo trombótico aumentado (7). En mujeres seleccionadas con un familiar sintomático y trombofilia de alto riesgo, el estudio podría ser de utilidad (Grado C) (4).

Avión. Estudios prospectivos y de caso-control han demostrado una asociación débil entre viaje en avión y TEV. La incidencia de TEV luego de un vuelo >8 hs. en pacientes de bajo-intermedio riesgo es de 0,5% y para vuelos > 4 hs. es 1/4600 aproximadamente (11). La incidencia de TEP sintomático severo luego de > 12 hs de vuelo es 5/1.000.000. El TEV puede ser atribuible al viaje en avión si ocurre hasta 8 semanas luego del mismo. Aunque la evaluación del riesgo de TEV debe hacerse individualmente, se considera que pacientes con cáncer activo, cirugía mayor < 30 días antes, TEV previa idiopática o relacionada a viaje en avión sin FR transitorio, o con combinación de los anteriores, tendrían alto riesgo de TEV (Grado 1C). Mantener la movilidad en viajes > 3hs podría reducir el riesgo de TEV pero no hay evidencia de que la hidratación reduzca el riesgo (ambas Grado 2B) (11).

Poblaciones especiales

Cáncer. La incidencia de TEV en pacientes con cáncer es 13/1000 pacientes-años; con un riesgo 5-10 veces mayor que el de la población general (9-12).El desarrollo de TEV en estos pacientes se asocia con mal pronóstico.

Los FR en esta población pueden categorizarse como: relacionados al paciente (edad, comorbilidades, TEV previa, raza), relacionadas a la neoplasia (localización, estadío, histología, tiempo desde el diagnóstico) y relacionadas al tratamiento (cirugía, quimioterapia, radioterapia, inmunomoduladores, agentes antiangiogénicos, terapia adyuvante, uso de eritropoyetina y catéteres venosos centrales) (12). La localización es uno de los FR más importantes, el riesgo de TEV es mayor en cáncer de cerebro, páncreas, gástrico, hígado, pulmón y también en neoplasias hematológicas como mieloma. Los regímenes con talidomida o lenalidomida se asocian con muy alto riesgo de TEV.

Los modelos de predicción de riesgo de TEV asociado a quimioterapia son el score de Khorana y el score de Vienna (Vienna Cancer and Thrombosis score, CATS score). El primero ha sido validado e incluye parámetros fácilmente evaluables; al contrario, el CATS score considera determinaciones más complejas y no disponibles en general (Dímero D y P-selectina). En la Tabla 4 se detalla el score de Khorana.

Tabla 4. Modelo de predicción de riesgo de TEV asociado a quimioterapia en pacientes con cáncer (score de Khorana)

Embarazo y puerperio: la incidencia de TEV en el embarazo es entre 0.5-2.2/1000. El riesgo de TEV asociado a embarazo se basa en datos clínicos (Grado 1B) (4) como edad > 35 años, obesidad (BMI pre embarazo > 30 kg/m2) cesárea, embarazo múltiple, hemorragia posparto, infección severa y enfermedad cardíaca, entre otros (9-11).

Bibliografía

  1. Cushman M. Epidemiology and risk factors for venous thrombosis. Semin Hematol 2007: 44 (2):62-9.
  2. Lijfering WM, Rosendaal FR, Cannegieter SC. Risk factors for venous thrombosis - current understanding from an epidemiological point of view. British Journal of Haematology 2010; 149: 824–33.
  3. Martinelli I, De Stefano V, Mannucci PM. Inherited risk factors for venous thromboembolism. Nat. Rev. Cardiol. 2014; 11: 140–56.
  4. Baglin T, Gray E, Greaves M, et al. Clinical guidelines for testing for heritable thrombophilia. British Journal of Haematology. 2010; 149: 209–20.
  5. Falck-Ytter Y, Francis CW, Johanson NA, et al. Prevention of VTE in Orthopedic Surgery Patients Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines CHEST 2012; 141(2)(Suppl): e278S–e325S.
  6. Gould MK, Garcia DA, Wren SM et al. Prevention of VTE in Non-orthopedic Surgical Patients Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. CHEST 2012; 141(2)(Suppl): e227S–e277S.
  7. Caprini JA, Risk assessment as a guide to thrombosis prophylaxis. Current Opinion in Pulmonary Medicine 2010; 16:448–52.
  8. Bahl V, Hu HM, Henke PK, et al. A validation study of a retrospective venous thromboembolism risk scoring method. Ann Surg. 2010; 251 (2): 344-50.
  9. Baglin T. Inherited and Acquired Risk Factors for Venous Thromboembolism. Semin Respir Crit Care Med 2012; 33: 127–37.
  10. Jacobsen AF, Sandset PM. Venous thromboembolism associated with pregnancy and hormonal therapy. Best Practice & Research Clinical Haematology 2012; 25: 319–32.
  11. Watson HG, Baglin TP. Guidelines on travel-related venous thrombosis. British Journal of Haematology 2010; 152: 31–4.
  12. Gomes M, Khorana AA. Risk Assessment for Thrombosis in Cancer. Semin Thromb Hemost 2014; 40: 319–24.

Esmon CT.
Basic mechanisms and pathogenesis of venous thrombosis. Blood Reviews 2009; 23:225-229.

Myers DD, Hawley AG, Farris DM, et al.
P-selectin and leukocyte microparticles are associated with venous thrombogenesis. J Vasc Surg 2003; 38: 1075-1089.

López JA & Chen J.
Pathophysiology of venous thrombosis. Thromb Res 2009; 123 suppl 4: 530-534.

Ohira T. Cushman M, Tsai MY et al.
ABO blood group, other risk factors and incidence of venous thromboembolism: the Longitudinal Investigation of Thromboembolism Etiology (LITE). J Thromb Haemost 2007; 5:1455-1461.

Silverstein RL, Bauer KA, Cushman M. et al.
Venous thrombosis in the elderly: more questions than answers. Blood 2007; 110: 3097-3101.

Lim W, Eikelboom JW, Ginsberg JS.
Inherited thrombophilia and pregnancy associated venous thromboembolism. BMJ 2007; 334: 1318-1321.

Cushman M.
Epidemiology and risk factors for venous thrombosis. Semin Hematol 2007: 44 (2):62-9.

Lijfering WM, Rosendaal FR, Cannegieter SC.
Risk factors for venous thrombosis - current understanding from an epidemiological point of view. British Journal of Haematology 2010; 149: 824–33.

Martinelli I, De Stefano V, Mannucci PM.
Inherited risk factors for venous thromboembolism. Nat. Rev. Cardiol. 2014; 11: 140–56.

Baglin T, Gray E, Greaves M, et al.
Clinical guidelines for testing for heritable thrombophilia. British Journal of Haematology. 2010; 149: 209–20.

Falck-Ytter Y, Francis CW, Johanson NA, et al.
Prevention of VTE in Orthopedic Surgery Patients Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines CHEST 2012; 141(2)(Suppl): e278S–e325S.

Gould MK, Garcia DA, Wren SM et al.
Prevention of VTE in Non-orthopedic Surgical Patients Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. CHEST 2012; 141(2)(Suppl): e227S–e277S.

Caprini JA, Risk assessment as a guide to thrombosis prophylaxis.
Current Opinion in Pulmonary Medicine 2010; 16:448–52.

Bahl V, Hu HM, Henke PK, et al.
A validation study of a retrospective venous thromboembolism risk scoring method. Ann Surg. 2010; 251 (2): 344-50.

Baglin T.
Inherited and Acquired Risk Factors for Venous Thromboembolism. Semin Respir Crit Care Med 2012; 33: 127–37.

Jacobsen AF, Sandset PM.
Venous thromboembolism associated with pregnancy and hormonal therapy. Best Practice & Research Clinical Haematology 2012; 25: 319–32.

Watson HG, Baglin TP.
Guidelines on travel-related venous thrombosis. British Journal of Haematology 2010; 152: 31–4.

Gomes M, Khorana AA.
Risk Assessment for Thrombosis in Cancer. Semin Thromb Hemost 2014; 40: 319–24.

Nicolaides AN, Fareed J, Kakkar AK, et al.
Prevention and treatment of venous thromboembolism. International consensus statement (guidelines according to scientific evidence). Thromb Haemost 2013; 19: 116-225.

Hill J, Trasure T.
Reducing the risk of Venous thromboembolism (deep vein thrombosis and pulmonary embolism) in patients admitted to hospital: summary of the NICE guideline. Heart 2010. 879-882.

Gould MK, Garcia DA, Wren SM, et al.
Prevention of VTE in nonorthopedic surgical patients: antithrombotic therapy and prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012; 141: 227-77.

Khan SR, Lim W, Dunn AS. et al.
Prevention of VTE in nonsurgical patients: antithrombotic therapy and prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012; 141: 195-226.

Vázquez FJ, Watman R, Vilaseca AB, et al.
Guía de recomendaciones para la profilaxis de la enfermedad tromboembolítica venosa en adultos en la Argentina. MEDICINA (Buenos Aires) 2013; 73: 1-26.

Henke PK, Pannucci CJ.
Venous Thromboembolism Risk Factor Assessment and Prophylaxis. Phlebology 2010; 25:219-223.

Guyatt GH, Norris SL, Schulman S, et al.
Methodology for the Development of antithrombotic therapy and prevention of Thrombosis guidelines: Antithrombotic therapy and prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012; 141 53-70.

Falck-Yetter Y, Francis CW , Johanson NA, et al.
Prevention of VTE in orthopedic surgery patients: Antithrombotic therapy and prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practical Guidelines. Chest 2012; 141: 278-325.

Barbar S, Noventa F, Rossetto V, et al.
A risk assessment model for the identification of hospitalized medical patients at risk for Venous Thromboembolism: the Padua Prediction Score. J Thromb Haemost. 2010; 8: 2450-2457.

Touqmatchi D, Cotzias C, Girling J.
Venous Thromboprophylaxis in pregnancy: The implications of changing to the 2010 RCOG guidelines. J Obst Gynecol 2012; 32: 743-746.

Bates SM, Jaeschke R, Stevens SM, Goodacre S, et al.
Diagnosis of DVT: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141(2 Suppl):e351S-418S.

Wells P, Anderson D.The diagnosis and treatment of venous thromboembolism.
Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2013; 2013:457-63.

Cohen AT, Dobromirski M, Gurwith MM.
Managing pulmonary embolism from presentation to extended treatment. Thromb Res 2014 Feb; 133:139-48

Dentali F, Ageno W.
Cerebral vein thrombosis. Intern Emerg Med 2010; 5: 27-32.

Stam J.
Thrombosis of the Cerebral Veins and Sinuses. N Engl J Med 2005; 352: 1791-98.

Tait C,Baglin T,Watson H et al.
Guidelines on the investigation and management of venous thrombosis at unusual sites. Br J Haematol 2012; 159: 28-38.

Einhaupl K, Stam J, Bousser MG et al.
EFNS guideline on the treatment of cerebral venous and sinus thrombosis in adult patients. Eur J Neurol 2010; 17: 1229-35.

Martinelli I, De Stefano V.
Rare thromboses of cerebral, splanchnic and upper-extremity veins: A narrative review. Thromb Haemost 2010; 103: 1136-44.

Parikh S, Shah R, Kapoor P.
Portal Vein Thrombosis. Am J Med 2010; 123: 111-19.

Janssen M, den Heijer M, Cruysberg J et al.
Retinal vein occlusion: a form of venous thrombosis or a complication of atherosclerosis? A meta-analysis of thrombophilic factors. Thromb Haemost. 2005; 93:1021-26.

Kuhli-Hattenbach C, Scharrer I, Lüchtenberg M et al.
Coagulation disorders and the risk of retinal vein occlusion. ThrombHaemost 2010;103:299-305.

Hayreh S, Podhajsky P, Zimmerman M.
Central and hemicentral retinal vein occlusion: role of anti-platelet aggregation agents and anticoagulants. Ophthalmology 2011;118:1603-11.

10. Squizzato A, Manfredi E; Bozzato S et al.
Antithrombotic and fibrinolytic drugs for retinal vein occlusion: A systematic review and a call for action. Thromb Haemost 2010; 103: 271-76.

Kucher N.
Deep-vein thrombosis of the upper extremities. N Engl J Med 2011; 364: 861-9.

Mai C, Hunt D.
Upper-extremity deep venous thrombosis: a review. Am J Med 2011; 124: 402-407.

Saseedharan S, Bhargava S.
Upper extremity deep vein thrombosis. Int J Crit Ill Inj Sci 2012; 2: 21-26.

Engelberger R, Kucher N.
Management of deep vein thrombosis of the upper extremity. Circulation 2012; 126: 768-773.

Grant J, Stevens S, Woller S, et al.
Diagnosis and management of upper extremity deep-vein thrombosis. Thromb Haemost 2012; 108: 1097-1108.

Schleyer A, Jarman K, Calver P, et al.
Upper extremity deep vein thrombosis in hospitalized patients: a descriptive study. J Hosp Med 2014; 1: 48-53.

Bates S, Jaeschkes R, Stevens S, et al.
Diagnosis of dvt. Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2012; 141 (2) (suppl): e419S-e494S.

Aguilar Shea A, Gallardo Mayo C.
A case of upper extremity deep vein thrombosis. Semergen 2013; 2: 107-109.

Sadeghi R, Safi M.
Systemic thrombolysis in the upper extremity deep vein thrombosis. ARYA Atherosclerosis 2011; 7(1): 40-46.

Basar N, Cagli K, Basar O, et al.
Upper-extremity deep vein thrombosis and downhill esophageal varices. Tex Heart Inst J 2010; 37(6): 714-6.

Ferrer Galvan M, Jara Palomares L, Caballero Eraso C, et al.
Chronic thromboembolic pulmonary hypertension due to upper extremity deep vein thrombosis caused by thoracic outlet syndrome. Arch Bronconeumol 2012; 48(2): 61-63.

Arnhjort T, Persson LM, Rosfors S, et al.
Primary deep vein thrombosis in the upper limb: a retrospective study with emphasis on pathogenesis and late sequelae. Eur J Intern Med 2007; 18: 304-8.

Baskin JL, Pui C, Reiss U, et al.
Management of occlusion and thrombosis associated with long-term indwelling central venous catheter. Lancet 2009; 374: 159-69.

Cadman A, Lawrance JA, Fitzsimmons L, et al.
To clot or not to clot? That is the question in central venous catheters. Clin Radiol 2004; 59: 349–55.

Debourdeau P, on behalf of the working group of the SOR.
SOR Guidelines for the Prevention and Treatment of Thrombosis Associated with Central Venous Catheters in Patients with Cancer: Report from the Working Group:2008 SOR Guidelines. Ann Oncol 2009; 20: 1459-71.

Geerts WH, Bergqvist D, Pineo GF, et al.Prevention of venous thromboembolism.
ACCP Evicence-Based Clinical Practice Guidelines (8th edition). CHEST 2008; 133: 381S–453S.

Lee AYY, Levine MN, Baker RI, et al.
Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med 2003; 349: 146 – 53.

Vescia S, Baumgartner AK, Jacobs VR, et al.
Management of venous port systems in oncology: a review of current evidence. Ann Oncol 2008; 19: 9–15.

Deitcher SR Fesen MR, Kiproff PM; et al.
Cardiovascular Thrombolytic to Open Occluded Lines-2 Investigators. Safety and efficacy of alteplase for restoring function in occluded central venous catheters: results of the cardiovascular thrombolytic to open occluded lines trial. J Clin Oncol 2002; 20: 317-24.

Randolph AG, Cook DJ, Gonzales CA, et al.
Ultrasound guidance for placement of central venous catheters: a meta-analysis of the literature. Crit Care Med 1996; 24: 2053 – 8.

Young A, Billingham L, Begum G, et al.
Warfarin thromboprophylaxis in cancer patients with central venous catheters (WARP): an open label randomized trial. Lancet 2009; 373: 567 – 74.

Leick J, Szardien S, Liebetrau C et al.
Mobile left ventricular thrombus in left ventricular dysfunction: case report and review of literature. Clin Res Cardiol 2013; 102: 479–84.

Egolum U, Stover D, Anthony R et al.
Intracardiac Thrombus: Diagnosis, Complications and Management. Am J Med Sci 2013; 345(5): 391-5.

Torbicki A, Galie N, Covezzoli A et al.
Right heart thrombi in pulmonary embolism: results from the International Cooperative Pulmonary Embolism Registry. J Am Coll Cardiol 2003; 41: 2245–51.

Warnes C, Williams R, Bashore T et al.
ACC/AHA 2008 guidelines for managment of adults with congenital heart disease: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2008; 52: e143-e263.

Heik S, Kupper W, Hamm C et al.
Efficacy of high dose intravenous heparin for treatment of left ventricular thrombi with high embolic risk. J Am Coll Cardiol 1994; 24: 1305–9.

Meurin P, Tabet J, Renaud N et al.
Treatment of left ventricular thrombi with a low molecular weight heparin. Int J Cardiol 2005; 98:319–23.

Mallory R, Balcezak T et al.
Treatment of mobile left ventricular thrombus with low-molecular-weight heparin. N Engl J Med1999; 341: 1082–3.

Lee J, Park J, Jung H et al.
Left ventricular thrombus and subsequent thromboembolism, comparison of anticoagulation, surgical removal, and antiplatelet agents. J Atheroscler Thromb 2012; 20(1):73–93.

Massie B, Collins J, Ammon S et al.
Randomized trial of warfarin, aspirin, and clopidogrel in patients with chronic heart failure: the Warfarin and Antiplatelet Therapy in Chronic Heart Failure (WATCH) trial. Circulation 2009; 119: 1616–24.

Steg P, James S, Atar D et al.
Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC) (2012) ESC. Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eur Heart J 2012; 33: 2569–619.

O’Gara P, Kushner F, Ascheim D et al.
ACC/AHA guidelines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarction a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2013; 61: e78 –140.

Giglia T, Massicotte P, Tweddell J et al.
Prevention and Treatment of Thrombosis in Pediatric and Congenital Heart Disease: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation 2013; 128: 2622-703.

Kajimoto H.
Increased Thrombogenesity in patients with cyanotic congenital heart disease. Circ J 2007; 71: 948-53.

Nishimura R, Otto C et al.
2014 AHA/ACC Guideline for the Management of Patients With Valvular Heart Disease A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2014; 63, 22: e57-e185.

Özkan M, Gündüz S, Biteker M et al.
Comparison of Different TEE-Guided Thrombolytic Regimens for Prosthetic Valve Thrombosis The TROIA Trial JACC 2013; 6: 206-16.

Margetic S.
Diagnostic algorithm for thrombophilia screening. Clin Chem Med 2010; 48 (Suppl 1): S27-39.

Baglin T, Gray E, Greaves M, et al.
British Committee for Standards in Haematology. Clinical guidelines for testing for heritable thrombophilia. Br J Haematol 2010; 149: 209-20.

Pengo V, Tripodi A, Reber G, et al.
Update of the guidelines for lupus anticoagulant detection. J Thromb Haemost 2009; 7: 1737-40.

Favaloro E, McDonald D, Lippi G.
Laboratory Investigation of thrombophilia: the good, the bad, and the ugly. Semin Thromb Hemost 2009; 35: 695-710.

Marlar RA, Gausman JN.
Laboratory testing issues for protein C, protein S, and antithrombin. Int Jnl Lab Hem 2014; 36: 289–95.

ME Martinuzzo, LH Barrera, MA D Adamo, et al.
Frecuent False-positive results of lupus anticoagulant test in plasma of patients receiving the new oral anticoagulants and enoxaparin. Int. Jnl. Lab. Hem.2014, 36, 144-150.

Forastiero R, Martinuzzo M.
Investigación en el laboratorio de los estados trombofílicos. Capítulo 13 en Fundamentos para el manejo práctico en el laboratorio de hemostasia. Segunda edición, 2013.

Righini M, Perrier A, de Moerloose P, Bounameaux H.
D-dimer for venous thromboembolism diagnosis: 20 years later. J Thromb Haemost 2008;6: 1059-71.

Adam S, Key N, Greenberg Ch.
D-dimer antigen: current concepts and future prospects. Blood 2009, 113: 2878-87.

Bates S.
D-dimer assays in diagnosis and management of thrombotic and bleeding disorders. Semin Thromb Haemost 2012;38: 673-682.

Olson J, Cunningham T, Russell A et al.
D-dimer. Simple test, tough problem. Arch Path Lab Med.2013; 137:1030-38.

Olson J, Adcock D, Bush T et al.
Quantitative D- dimer for the exclusion of venous thromboembolic disease; Approved Guideline. CLSI document H59-A: vol 31:6.

Huisman MV, Klok FA.
Diagnostic management of acute deep vein thrombosis and pulmonary embolism. J Thromb Haemost 2013; 11: 412–22.

Uresand F, Blanquer J et al.
Guía para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de la tromboembolia pulmonar. .Arch bronconeumonol. 2004; 40(12): 580-94.

Tripodi A.
D-Dimer testing in laboratory practice. Clinical Chemistry. 2011; 57:1256-62.

Ansell J, Hirsch J, Hylek A, et al.
Pharmacology and management of the vitamin K antagonist: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition), Chest 2008; 133: 160S-198S.

Expert WHO.
Committee on Biological Standardization. Guidelines for Thromboplastins and Plasma Used to Control Oral Anticoagulant Therapy. WHO Technical Report Series no. 889 Geneva, Switzerland: WHO; 1999:64–93.

Hirsch J, Bauer K, Donati M, et al.
Parenteral anticoagulants. American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice Guideline (8th Edition). Chest 2008; 133: 141S-159S.

Baglin T, Barrowcliffe T, Cohen A, et al.
British committee for standards in haematology guidelines on the use of and monitoring of heparin. Br J Haematol 2006; 133: 19-34.

Watson H, Davidson S , Keeling D.
Haemostasis and Thrombosis Task Force of the British Committee for Standards in Haematology. Guidelines on the diagnosis and management of heparin induced thrombocytopenia: second edition. Br J Haematol 2012; 159: 528-540.

Hirsch J, Warkentin T, Shaughnessy S.
Heparin and low molecular weight heparin. Mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy and safety. Chest 2001; 119: 64S-94S.

Kitchen S, Gray E, Mackie I, et al.
Measurement of non-Coumarin anticoagulants and their effects on tests of Haemostasis: Guidance from the British Committee for Standards in Haematology. Br J Haematol 2014. Jun 14. doi: 10.1111/bjh.12975.

Samama M, Guinet C.
Laboratory assessment of new anticoagulants. Clin Chem Lab Med 2011; 49: 764-772.

Harenberg J, Erdle S, Marx S, et al.
Determination of rivaroxaban in human plasma samples. Semin Thromb Hemost 2012; 38: 178-84.

Castellone D, Van Cott E.
Laboratory monitoring of new anticoagulants. Am J Hematol 2010; 85: 185-187.

Kearon C, Akl E, Comerota A, et al.
Antithrombotic therapy for VTE disease: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2012; 141: e419S-e494S.

Keeling D, Baglin T, Tait C et al.
Guidelines on oral anticoagulation with warfarin – fourth edition. British Committee for Standards in Haematology. Br J Haematol 2011; 154: 311-24.

Brandjes D, Heijboer H, Büller H et al.
Acenocoumarol and heparin compared with acenocoumarol alone in the initial treatment of proximal-vein thrombosis. N Engl J Med. 1992; 327: 1485-9.

Kearon C, Ginsberg J, Julian J, et al.
Fixed-Dose Heparin (FIDO) Investigators. Comparison of fixed-dose weight-adjusted unfractionated heparin and low-molecular-weight heparin for acute treatment of venous thromboembolism. JAMA 2006; 296: 935-42.

Boutitie F, Pinede L, Schulman S et al.
Influence of preceding lenght of anticoagulant treatment and initial presentation of venous thromboembolism on risk of recurrence after stopping treatment: analysis of individual participants’ data from seven trials. Br Med J 2011; 342: d3036

Baglin T,Palmer C,Luddington R, et al.
Unprovoked recurrent venous thrombosis: prediction by D-dimer and clinical risk factors. J Thromb Haemost 2008; 6: 577-82.

Baglin T, Luddington R, Brown K, et al.
Incidence of recurrent venous thromboembolism in relation to clinical and thrombophilic risk factors: prospective cohort study. Lancet 2003; 362: 523-6

Prandoni P, Noventa F, Milan M.
Aspirin and recurrent venous thromboembolism. Phlebology 2013; 28 Suppl 1: 99-104

Carrier M, Le Gal G, Cho R et al.
Dose escalation of low molecular weight heparin to manage recurrent venous thromboembolic events despite systemic anticoagulation in cancer patients. J Thromb Haemost 2009; 7: 760-5.

Pillai A, Olujohungbe A, Evans M, et al.
The management of recurrent VTE in cancer patients receiving therapeutic anticoagulation: the use of dual anticoagulant therapy combined with an IVC filter. Blood Coagul Fibrinolysis 2010; 21: 766-9.

Masuda E, Kistner R, Musikasinthorn C, et al.
The controversy of managing calf vein thrombosis. J Vasc Surg 2012; 55: 555-61.

Di Nisio M, Wichers I, Middeldorp S.
Treatment for superficial thrombophlebitis of the leg. Cochrane Database Syst Rev 2013 Apr 30; 4: CD004982.

Decousus H, Prandoni P, Mismetti P, et al.
Fondaparinux for the treatment of superficial-vein thrombosis in the legs. CALISTO study Group. N Engl J Med 2010; 363: 1222-32.

Schulman, M.D, Kearon, M.D. Kakkar, et al.
Dabigatran versus Warfarin in the Treatmentof Acute Venous Thromboembolism. NEJM 2009; 361:2342-52.

The EINSTEIN Investigators.
Oral Rivaroxaban for Symptomatic Venous Thromboembolism NEJM 2010; 363: 2499-2510

Schulman S, Kearon C, Kakkar,et al.
Extended Use of Dabigatran, Warfarin or Placebo in Venous Thromboembolism. NEJM 2013; 368:709-18

Agnelli G, for the AMPLIFY Investigators.
Oral Apixaban for the Treatment of Acute Venous Thromboembolism. NEJM 2013; 369: 799-808

Lozano Sánchez FS.
Nuevos anticoagulantes orales en el tratamiento de la trombosis venosa profunda. Angiología 2012; 64: 212-17

Schulman S.
Adherence to anticoagulant treatment with dabigatran in a real-world setting. J Thromb Haemost 2013; 11: 1295-99

Lega J.
Consistency of safety profile of new oral anticoagulants in patients with renal failure. J Thromb Haemost 2013; 12:337-43

Sardar P, Chatterjee S, Chaudhari S, et al.
New oral anticoagulants in elderly adults: evidence from a meta-analysis of randomized trials. J Am Geriatr Soc 2014; 62: 857-64

Agnelli G, for the AMPLIFY-EXT Investigators.
Apixaban for extended treatment of venous thromboembolism. NEJM 2013; 368:699-708.

Van der Hulle et al.
Effectiveness and safety of novel oral anticoagulants as compared with vitamin K antagonists in the treatment of acute symptomatic venous thromboembolism: a systematic review and meta-analysis. J Thromb Haemost 2013; 12: 320–283

Kearon C, Akl E, Comerota A, et al.
Antithrombotic therapy for VTE Disease. Chest 2012; 141 (2) Suppl: e419S-94S.

Levine M, Gent M, Hirsch J, et al.
A comparison of low-molecular-weight heparin administered primarily at home with unfractionated heparin administered in the hospital for proximal-vein thrombosis. N Engl J Med 1996; 334: 677-81.

Koopman M, Prandoni P, Piovella F, et al.
Treatment of venous thrombosis with intravenous unfractionated heparin administered in the hospital as compared with subcutaneous low-molecular-weight heparin administered at home. N Engl J Med 1996; 334: 682-7.

Chong B, Brighton T, Baker R, et al.
Once-daily enoxaparin in the outpatient setting versus unfractioned heparin in hospital for the treatment of symptomatic deep-vein thrombosis. J Thromb & Thrombolysis 2005; 19: 171-81.

Boccalori H, Elias A, Chale J, et al.
Clinical outcome and cost of hospital vs. home treatment of proximal deep vein thrombosis with a low-molecular-weight heparin: the Vascular Midi-Pyrenees study. Arch Int Med 2000; 160: 1769-73.

Daskalopoulos M, Daskalopoulous S, Tzortzis E, et al.
Long-term treatment of deep venous thrombosis with a low molecular weight heparin (tinzaparin): A prospective randomized trial. Eur J Vasc & Endovasc Surg 2005; 29: 638-50.

Ramacciotti E, Araujo GR, Lastoria S, et al.
An open-label, comparative study of the efficacy and safety of once-daily dose of enoxaparin versus unfractionated heparin in the treatment of proximal lower limb deep-vein thrombosis. Thromb Res 2004; 114: 149-53.

Zidane M, van Hulsteijn L, Brenninkmeijer B, et al.
Out of hospital treatment with subcutaneous low molecular weight heparin in pacients with acute deep-vein thrombosis: a prospective study in daily practice. Haematologica 2006; 91:1052-8.

Lozano F, Trujillo Santos J, Barron M, et al.
Home versus in-hospital treatment of outpatients with acute deep vein thrombosis of the lower limbs. J Vasc Surg 2014; 59: 1362-7.

Zondag W, Mos I, Creemers-Schild D, et al.
Outpatient treatment in patients with acute pulmonary embolism: the Hestia Study. J Thromb Haemost 2011; 9: 1500-7.

Wells P.
Outpatient treatment of patients with deep-vein thrombosis or pulmonary embolism. Curr Op Pulm Med 2001; 7: 360-4.

Vedantham S.
Interventional approaches to deep vein thrombosis. Am J Hematol. 2012; 87 Suppl 1:S113-8

Arko FR, Arko Z, Murphy EH.
Endovascular Intervention for lower extremity deep venous thrombosis. Vascular Disease Management. 2011; 8

Mehrzad H, Freedman J, Harvey JJ, GAneshan A.
The role of interventional radiology in the management of deep vein thrombosis. Postgrad Med J 2013; 89: 157-64

Dumantepe M, Tarhan A, YurdakulI, Özler A.
US-accelerated catheter-directed thrombolysis for the treatment of deep venous thrombosis. Diagn Interv Radiol 2013; 19:251-8

Tsuji A, Yamada N, Ota S, et al.
Early results of rheolytic thrombectomy in patients with proximal deep vein thrombosis. Circ J. 2011; 75: 1742-46

Hillman DE, Pharm D, Razavi M.
Clinical and economic evaluation of the Trellis-8 infusion catheter for deep vein thrombosis. J Vasc Interv Radiol. 2008; 19: 377-83

O'Sullivan GJ, Lohan DG, Gough N, et al.
Pharmacomecanical thrombectomy of acute deep vein thrombosis with the Trellis-8 isolated thrombolysis catheter. J Vasc Interv Radiol 2007; 18: 715-24

Matsuda A, Yamada N, Ogihara Y, et al.
Early and long-term outcomes of venous stent implantation for iliac venousstenosis after catheter-directed thrombolysis for acute deep vein thrombosis. Circ J. 2014; 78:1234-9

Enden T, Haig Y, Kløw NE, et al.; CaVenT Study Group.
Long-term outcome after additional catheter-directed thrombolysis versus standard treatment for acute iliofemoral deep vein thrombosis (the CaVenT study): a randomized controlled trial. Lancet. 2012; 379:31-8

Meissner MH, Gloviczki P, Comerota AJ, et al; Society for Vascular Surgery; American Venous Forum.
Early thrombus removal strategies for acute deep venous thrombosis: clinical practice guidelines of the Society for Vascular Surgery and the American Venous Forum. J Vasc Surg. 2012; 55: 1449-62.

Lefevre P, Laliberté F, Nutescu E, et al.
All-Cause and Potentially Disease-Related Health Care Costs Associated with Venous Thromboembolism in Commercial, Medicare, and Medicaid Beneficiaries. J Manag Care Pharm 2012; 18(5): 363-74

Kahn S, et al.
How I Treat Post-Thrombotic Syndrome. Blood 2009; 114 (21): 4624-4631

Kearon C, Akl E, Comerota J, et al.
Antithrombotic Therapy for VTE Disease: Antithrombotic Therapy and prevention of thrombosis, 9th ed American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012; 141: e419s-e494s

Kahn S, Ginsberg J.
Relationship between deep venous thrombosis and the post thrombotic syndrome. Arch Intern Med 2004; 164(1): 17-26

Soosainathan A, Moore H, Gohel M, et al.
Scoring Systems for The Post-thrombotic Syndrome. J Vasc Surg 2013; 57: 254-61

Gallie N, Hoeper M, Humbert M.
Guidelines for The Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension: The Task Force for The Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and The European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J 2009; 30(20): 2493-537

Vulcano N, et al.
Consenso para el Diagnóstico y Tratamiento de la Hipertensión Arterial Pulmonar. Sociedad Argentina de Cardiología-SAC, Asociación Argentina de Medicina Respiratoria-AAMR, Sociedad Argentina de Reumatologia-SAR. Vol 79 Suplemento 2 Mayo-Junio 2011

The Confidential Enquiry into Maternal and Child Health (CEMACH).
Saving mother’s lives: reviewing maternal deaths to make motherhood safer-2003-2005: the seventh report on confidential enquiries into maternal deaths in the United Kingdom. London: CEMACH, 2007.

Grand B, Voto L.
Maternal issues in thrombosis and thrombophilia. In: The Textbook of Perinatal Medicine. Asim Kurjak and Frank Chevernak, editors. Second Edition. Taylor & Francis; 2006 Chapter 191, p 2044-50.

Blanco-Molina A, Rota L, Di Micco P, et al.
Venous thromboembolism during pregnancy, postpartum or during contraceptive use. Thromb Haemost 2010; 103: 306-311.

Chan W, Lee A, Spencer F, et al.
Predicting deep vein thrombosis in pregnancy: out in “LEFt” Field? Ann Int Med 2009;151:85-92.

Righini M, Jobic C, Boehlen F, et al.
EDVIGE study group. Predicting deep venous thrombosis in pregnancy: external validation of the LEFT clinical prediction rule. Haematologica 2013; 98: 545-48.

To MS, Hunt BJ, Nelson-Piercy C.
A negative D-dimer does not exclude venous thromboembolism (VTE) in pregnancy. J Obstet Gynecol 2008; 28:222-3.

Shahir K, Goodman L, Tali A, et al.
Pulmonary embolism in pregnancy: CT pulmonary angiography versus perfusion scanning. AJR 2012; 195:W214-W220.

Bourjeily G, Paidas M, Rosene-Montella et al.
Pulmonary embolism in pregnancy. Lancet 2010; 375:500-12.

Le gal G, Kercret G, Bressollette L, et al.
Diagnostic value of single complete compression ultrasonography in pregnant and postpartum women with suspected deep vein thrombosis: prospective study. BMJ 2012; 344:e2635.

Bates SM, Greer IA, Middeldorp S, et al.
Venous thromboembolism, thrombophilia, antithrombotic therapy and pregnancy. American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (9th Edition) Chest 2012; 141: e691S-e736S.

Marik P, Plante Lauren.
Venous thromboembolic disease and pregnancy . N Eng Med 2008;359:2025-33.

Stefanovic BS, Vasiljevic Z, Mitrovic P y col.
Trombolytic therapy for massive pulmonary embolism 12 hours after cesarean delivery despite contraindication. Am J Med 2006;24:502-4.

Raffini L, Huang YS, Witmer C, et al.
Dramatic increase in venous thromboembolism in children's hospitals in the United States from 2001 to 2007. Pediatrics 2009; 124: 1001-8.

Chalmers E, Ganesen V, Liesner R, et al.
Guidelines on the investigation, management and prevention of venous thrombosis in children. Br J Haematol 2011; 154: 196-207.

Monagle P, Chan AK, Goldenberg NA, et al.
American College of Chest Physicians. Antithrombotic therapy in neonates and children: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012; 141: e737S-e801S.

Bonduel M, Sciuccati G, Hepner M, et al.
Acenocoumarol therapy in pediatric patients. J Thromb Haemost. 2003; 1: 1740-3.

Sharley N, Yu A, Williams D.
Stability of Mixtures Formulated from Warfarin Tablets or Powder. J Pharm Pract Res 2007; 37: 95-7.

Bonduel M, Hepner M, Buontempo F, et al.
Use of warfarin oral suspension for antithrombotic therapy and prevention of thrombosis in infants and children. (Abstract). 60th Annual Meeting of the SSC of the ISTH 2014.

Manco-Johnson MJ, Grabowski EF, Hellgreen M, et al.
Recommendations for tPA thrombolysis in children. On behalf of the Scientific Subcommittee on Perinatal and Pediatric Thrombosis of the Scientific and Standardization Committee of the International Society of Thrombosis and Haemostasis. Thromb Haemost. 2002; 88: 157-8.